事实上，古人类并没有找到治疗的方法。洪魔退出银河系是因为它们受到先驱决定让人类继承衣钵的命令，已经达到试验目的所以先驱决定将衣钵给予人类，洪魔也不再感染人类，转为执行先驱的复仇计划，开始灭绝先行者。
于是，古人类在查姆·哈克星球发现了许多先驱的科技，突然的馈赠让他们欣喜若狂，但是强大的科技成果令他们变得傲慢，加上他们是先驱真正的继承人身份，让他们更加骄纵，他们开始挑战先行者的地位。
两大仅次于先驱的种族之间发动了战争。
古人类在攻击大量先行者未设防的用于安置其他物种的星球，将上面被洪魔感染的物种全部净化，反而是帮了先行者的大忙。
虽然古人类占领了很多先行者星球，不过人类为对付洪魔牺牲巨大，击退了洪魔之后，古人类和先知同盟已经消耗殆尽，同时先驱的科技也并非能在短时间就大幅度的加以利用。于是在先行者军团统帅真宣教士的指挥下，人类被迫回撤到查姆·哈克星球。
他们使用先驱的科技和防卫要塞抵抗强大的先行者星际舰队。先知军团援助的路线被切断后，古先知高层向先行者投降，古人类继续抵抗了五十多年。
在绝对的优势面前，尚未能完全消化先驱科技的人类被击败，无数的古人类和先知不愿被俘而自杀。不过先行者这边也损失巨大，在先驱无可匹敌的科技力量面前，宣教士的后代亦全部阵亡。
战后，先行者最终放弃灭绝战败的人类，认为会违反衣钵的意义。宣教士和他的普罗米修斯战团在后来的政治斗争中处于被动，由于处在和平环境下，加之激进的思想，他们最终被迫退出议会，宣教士和他的战团代表的整个先行者武侍者阶级在随后的数千年中被边缘化，舰队解散，先行者军事实力削弱，这使得他们在后来的洪魔再次入侵时措手不及。宣教士也自我放逐，休眠于存放在地球的战士牢笼之中。
先行者将人类和先知的基因退化，回到没有科技文明前的原始时代重新进化，并且处决了很多挑起冲突的古人类。先行者开始称霸银河系。
同时，先驱下达灭绝先行者的命令开始由洪魔执行，为了对抗洪魔，先行者的首脑大架构师在下令建造环带阵列。他在大方舟建造了12个直径3万公里的大环带，用作对付洪魔的终极手段，而同时在小方舟秘密建造了6个直径1万公里的全面升级的小环带。两个方舟以及大量的的护盾世界用以保护银河系物种的样本在环带发射时免遭灭绝。智库长带领着造物者阶级进行采集和索引银河系物种并送往方舟的工作，但工程量巨大，彻底完成需要大量时间。
先行者在尝试控制并研究洪魔的努力失败后不得已和洪魔进入了全面战争状态。在长达300年的漫长交战中，先行者尝试所有方法，也未能击退洪魔，一直处于劣势。同时，洪魔逐渐掌握智慧生物们的科技，实力高速膨胀。
先行者大架构师授权军事人工智能偏见之僧在查姆·哈克星球附近测试发射07号大环带。攻击穿透了星球上所有的先驱建筑，并释放出人类存放在这里的上古尸脑兽。偏见之僧随后将它带到07号大环带研究，并与07号环带一同消失了43年。
在这段时间内，由先驱转换而成的上古尸脑兽与偏见之僧进行了交谈，先驱传达的思想几乎是难以抗拒的，以至于偏见之僧最后也不得不被强大的上古尸脑兽诉说的故事和真相说服：相信银河系的未来属于洪魔，先行者自作主张接手衣钵的举动让银河系陷于永恒的停滞，只有毁灭先行者才能让银河系的物种继续进化。
着战事进行，先行者将另外11个大环带调回银河系的先行者首都圈，偏见之僧突然带着07号环带回来，它控制了在场的许多引导者AI，对先行者发起突然袭击。
宣教士发出了故障保护密码，暂时瘫痪偏见之僧，启动首都圈的防卫系统，与同伴进入运输舰回到方舟与妻子智库长会合。
偏见之僧的权限成功控制了五个大环带，声称与洪魔合作消灭先行者。先行者将其余的七个环带从首都圈的传送门紧急送入方舟，但是由于情况危急，最终传送门超载崩溃，只有一个在传送门坍塌前抵达。
首都圈的防卫系统发挥作用，摧毁其中一个大环带，处于极度不利处境下的偏见之僧带着07号大环带撤退，其余的大环带下落不明。
接受了宣教士精华并完全完成蜕变的新生之星成为新星宣教士，并重新掌控先行者军团控制权，他随后追踪到偏见之僧和上古尸脑兽所在的07号环带，率领舰队拦截。
宣教士（新星）用控制密码驱逐了偏见之僧，将严重受损而不稳定的07号大环带缩减为小环带后传送到大方舟。他与查卡斯，拷问了07环带上的上古尸脑兽。
尸脑兽告诉他们：自己就是由先驱转化而成，用以操纵洪魔，并将先驱、先行者、古人类、洪魔的关系、人类其实没有治愈洪魔的方法等真相尽数告知。艰难的决定下，宣教士最终成功使用衰变技术，将原基周围的时空环境在短时间内跨越百亿年，最终使得看似不可摧毁的上古尸脑兽在熵值崩溃中消亡，而他只将从原基口中得知的真相告诉了妻子智库长。
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